Yhteystiedot  |  Johtoryhmä  |  Uutisia     In English

18.12.2010

Päivi Lakkiston väitöskirja tarkastettiin 17.12.2010 Helsingin yliopistossa

Heme oxygenase-1 in cardiovascular diseases

Sepelvaltimotautikohtaus ja sydämen vajaatoiminta ovat yleisiä sairastavuuden ja kuolleisuuden syitä. Sydäninfarktin hoidossa pyritään mahdollisimman varhaiseen pallolaajennus-, leikkaus- tai liuotushoitoon sydänlihaksen verenkierron palauttamiseksi ja infarktin koon rajoittamiseksi. Sydäninfarktin seurauksena voi nykyisistä hoitomuodoista huolimatta kehittyä sydämen vajaatoiminta. Jotta sydäninfarktin ennustetta voitaisiin parantaa ja sydämen vajaatoiminnan kehittymistä ehkäistä, tarvitaan uusia keinoja sekä sydämen suojaamiseksi hapenpuutteen aiheuttamalta vauriolta että vaurioituneen sydänlihaksen paranemisen edistämiseksi.

Hemioksygenaasi-1 (HO-1) on erityisesti reaktiivisten happiyhdisteiden aiheuttaman stressin seurauksena ilmentyvä, soluja suojaava entsyymi. HO-1 katalysoi hemin hajotuksen raudaksi, hiilimonoksidiksi (CO) ja biliverdiiniksi, joka edelleen pelkistetään bilirubiiniksi. HO-1:llä on osoitettu olevan mm. solukuolemaa, tulehdusreaktiota ja reaktiivisten happiyhdisteiden haitallista vaikutusta estäviä sekä verisuonten kasvua edistäviä (angiogeenisiä) vaikutuksia. Väitöstutkimuksessa selvitettiin HO-1:n kykyä estää ja korjata sydänlihasvauriota käyttämällä kokeellista sydäninfarktimallia ja eristettyjen sydänten iskemia/reperfuusio-mallia. Samoilla malleilla tutkittiin HO-1:n suojavaikutusmekanismeja. Tutkimuksessa selvitettiin myös HO-1 geenin polymorfioiden ja HO-1 plasmapitoisuuksien yhteyttä potilaiden ennusteeseen kriittisesti sairailla tehohoitoa vaativilla potilailla, joista osa oli sydänpotilaita.

Havaitsimme kokeellisessa sydäninfarktimallissa, että HO-1:n ilmentyminen lisääntyi sydäninfarktin seurauksena erityisesti infarktialueella, infarktin reuna-alueella ja verisuonten seinämissä. HO-1 proteiinia havaittiin infarktin reuna-alueen sydänlihassolujen sarkoplasmakalvoston lisäksi niiden päätelevyissä, mikä voi viitata HO-1:n rytmihäiriöitä estävään vaikutukseen. Tutkittaessa HO-1:n ja CO:n vaikutuksia tarkemmin, havaitsimme, että HO-1 ja CO edesauttoivat infarktin paranemista ja sydänlihasvaurion korjaamista mm. lisäämällä verisuonien uudismuodostusta (neovaskularisaatiota) infarktialueella. HO-1:n ja CO:n vaikutukset välittyivät kuitenkin eri mekanismeilla. CO lisäsi vaskulogeneesiä ja sydänlihassolujen uudismuodostusta lisäämällä c-kit-positiivisten kantasolujen ilmaantumista infarktialueelle ja angiogeenisten tekijöiden (Hif-1a, SDF-1a ja VEGF-B) ilmentymistä infarktialueella. HO-1 puolestaan lisäsi infarktialueella angiogeneesiä, mahdollisesti SDF-1a:n välityksellä. Lisäksi HO-1 suojasi sydäntä vähentämällä sydänlihassolujen ohjelmoitua solukuolemaa. Infarktivaurion paranemisen varhaisvaiheessa HO-1 myös lisäsi infarktin reuna-alueen sydänlihassolujen jakautumista. HO-1 vähensi myös verisuonia ympäröivää sidekudosmuodostusta ja kollageeni I:n ilmentymistä. Osa HO-1:n suojavaikutuksista välittyi CO:n kautta, kuten solukuolemaa estävä vaikutus. CO:lla voi kuitenkin olla myös epäedullisia vaikutuksia sydämessä, sillä se lisäsi tärkeimpien soluväliaineen osien, kuten kollageeni I:n, III:n ja fibronektiinin ilmentymistä. Eristetyissä sydämissä HO-1:n lisääminen ennen hapenpuutetta paransi sen jälkeistä sydämen toimintaa ja esti reperfuusion aiheuttaman kammiovärinän. HO-1:n sydäntä suojaava vaikutus iskemia/reperfuusio-mallissa näyttäisi välittyvän osittain konneksiini 43:n kautta.

Tutkimuksessa havaittiin myös, että HO-1 plasmapitoisuus oli selvästi koholla kaikilla tehohoitoa vaativilla potilailla, myös sydänpotilailla. HO-1 plasmapitoisuudet olivat yhteydessä elinhäiriöiden asteeseen ja sairauden vaikeusasteeseen. HO-1 plasmapitoisuudet olivat myös korkeammat potilailla, jotka kuolivat teho-osastolla tai sairaalassa verrattuna eloonjääneisiin. Neljän ensimmäisen tehohoitovuorokauden aikana mitattu korkein HO-1 plasmapitoisuus oli itsenäinen sairaalakuolleisuuden riskitekijä. Lisäksi havaitsimme, että HO-1 polymorfiat säätelevät HO-1 plasmapitoisuutta. HO-1 -413T/GT(L)/+99C haplotyyppi oli yhteydessä matalampiin HO-1 plasmapitoisuuksiin ja matalampaan monielinhäiriön insidenssiin. HO-1 polymorfioilla ei ollut yhteyttä kuolleisuuteen.

Väitöskirjassa todettiin, että HO-1:n määrä lisääntyy stressitilanteissa sekä eläinmalleissa että kriittisesti sairailla potilailla. On mahdollista, että HO-1:tä tai sen reaktiotuotteita voidaan tulevaisuudessa käyttää hoitokokeiluissa hapenpuutteen aiheuttaman sydänvaurion hoidossa, sillä HO-1 ja CO säätelivät tällaisen sydänvaurion paranemis- ja korjausprosessia kokeellisessa infarktimallissa. Lisäksi HO-1 suojasi sydäntä iskemia/reperfuusio-vauriolta ja säilytti sydämen toimintakyvyn hapenpuutteen jälkeen. Tehohoitopotilaiden HO-1 plasmapitoisuus oli sitä suurempi mitä suurempi oli elinhäiriöiden aste, taudin vaikeusaste ja kuolleisuus ja voisi siten toimia näiden potilaiden sairauden vakavuuden ja ennusteen osoittajana.

 

Väitöskirja on ladattavissa pdf-tiedostona osoitteesta http://helda.helsinki.fi/handle/10138/23743

VKTK

Biomedicum Helsinki
Haartmaninkatu 8
PL 700, 00029 HUS
Puhelin: +358 50 4154708
e-mail: vktk(at)helsinki.fi

Siirry sivun alkuun